Từ tháng 9 năm 1947, khu rừng đã được quân Giải phóng sử dụng làm nơi ẩn nấp, là căn cứ trong hai cuộc chiến tranh chống lại Pháp và Mỹ.[8] Tháng 1 năm 1968, căn cứ Tỉnh ủy Sóc Trăng từ xã Gia Hòa, huyện Mỹ Xuyên được dời về đây. Các cơ sở trải rộng hơn 100 ha với rừng cây rậm rạp và kênh rạch chằng chịt. Đây là bàn đạp tấn công quân đối phương (Mỹ và Việt Nam Cộng hòa) tại Châu Thành, Sóc Trăng, Ngã Năm, Thạnh Trị. Quân Giải phóng bị quân đối phương phong tỏa bằng 4 đồn: Cái Trầu, Mỹ Phước, Tam Sóc và Xẻo Lý. Họ thường xuyên pháo kích và oanh tạc vào đây.[9]

Từ sau năm 1975, khu rừng đã được giao cho Lâm trường Mỹ Phước bảo vệ và khai thác. Năm 1990, hồ sơ di tích lịch sử được lập, một số biển báo, biển chỉ dẫn tại các khu căn cứ được áp dụng.[8]

Ngày 11 tháng 6 năm 1992, Khu Căn cứ Tỉnh ủy Sóc Trăng tại rừng tràm Mỹ Phước được Bộ Văn hóa, Thông tin và Thể thao (nay là Bộ Văn hóa Thể thao và Du lịch) xếp hạng là Di tích Lịch sử - Văn hóa cấp Quốc gia tại Quyết định số 734/QĐ.[9] Được gọi là Di tích lịch sử khu căn cứ Tỉnh ủy Sóc Trăng.

Năm 2019, Rừng tràm Mỹ Phước được quy hoạch thành Khu bảo tồn loài - sinh cảnh rừng tràm Mỹ Phước, 615 loài sinh vật được thống kê, nhiều hơn thống kê năm 2012 khoảng 300 loài.[1]